CaSPeR35
Kayıtlı Üye
FORMÜLÜ
Her ampul (5ml), 300mg anhidr disodyum klodronat’a eşdeğer disodyum klodronat
tetrahidrat, ayrıca yeterli miktarda sodyum hidroksit pH 5 ayarı için ve 5ml
enjeksiyonluk su içerir.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik özellikler:
Klodronat, bifosfanat olarak tanımlanan kimyasal bir maddedir ve doğal pirofosfat
analoğudur. Bifosfanatların, kemik gibi mineral içeren dokulara karşı aşırı bir afinitesi
vardır. İn vitro olarak, kalsiyum fosfatın çökmesine engel olur, hidroksiapatit haline
geçmesini bloke eder, apatit kristallerinin büyük kristaller halinde aggregasyonunu
geciktirir ve bu kristallerin çözünmesini yavaşlatır.
Bunların yanısıra, klodronatın en önemli etkisi osteoklastik kemik rezorbsiyonu
üzerindeki inhibitör etkisidir. Farmakolojik dozlarda klodronat kemiğin zayıflamasını
önler. Östrojen yetmezliğini de içeren osteoporozun farklı tipleri üzerinde klodronatın
farmakolojik etkinliği preklinik deneylerle gösterilmiştir.
Klodronatın insanlarda kemik rezorpsiyonunu önleyici etkisi histolojik, kinetik ve
biyokimyasal çalışmalar ile gösterilmiştir. Ancak kemik rezorpsiyonunun
önlenmesindeki gerçek mekanizma kısmen bilinmektedir.
Klodronat osteoklastların aktivitesini baskılar ve serum kalsiyum konsantrasyonu ile ,
üriner kalsiyum ve hidroksiprolin ekskresyonunu azaltır. Klodronat, pre- ve
postmenopozlu kadınlarda kalça ve bel omurlarında meme kanseri ile ilişkili kemik
kaybını önler. Klodronatın insanlarda kemik rezorbsiyonunu önleyici dozlarda tek
başına kullanılması durumunda kemik mineralizasyonu üzerine etkisi gözlenmemiş
olup; meme kanserli ve multipl miyelomalı hastalarda kırık riskinde bir azalma
gözlenmiştir.
Farmakokinetik özellikler:
*Absorpsiyon
Diğer bifosfanatlar gibi klodronatın gastrointestinal absorpsiyonu düşüktür ve
yaklaşık % 2 dir. Klodronatın absorpsiyonu hızlıdır, tek oral dozundan sonra 30
dakika içinde pik serum konsantrasyonuna ulaşır. Gastrointestinal kanaldan
absorbsiyonunda bireyler arasında farklılık gözlenebilir.
Klodronatın kalsiyum ve diğer çift değerlikli katyonlara karşı güçlü afinitesi
nedeniyle, yemeklerle veya çift değerlikli katyonları içeren ilaçlarla birlikte alınması
durumunda yok denecek kadar az absorbe edilir.
*Dağılım ve eliminasyon
Klodronatın plazma proteinlerine bağlanması azdır ve dağılım hacmi 20-50 L dir.
Serumdan klodronatın eliminasyonu, belirgin iki faz şeklindedir: yaklaşık 2 saat
süren yarılanma ömrü ile karakterize olan dağılım fazı ve klodronatın kemiğe
kuvvetle bağlanması nedeniyle oldukça yavaş olan ikinci eliminasyon fazı. Klodronat,
çoğunlukla böbreklerden itrah olur. Absorbe edilen klodronatın yaklaşık % 80’ i bir
kaç gün sonra idrarda saptanır. Kemiğe bağlanan miktar (absorbe edilen miktarın
yaklaşık % 20’si) daha yavaş atılır ve renal klerens, plazma klerensinin yaklaşık %
75’ dir.
*Hasta ile ilgili özellikler
Klodronat kemiği etkilediği için, klodronatın plazma konsantrasyonu veya kan
konsantrasyonu ile terapötik aktivitesi veya istenmeyen ilaç reaksiyonları arasında
açık bir ilişki yoktur. Renal klirensi azaltan böbrek yetmezliği dışında klodronatın
farmakokinetik profili yaş, ilaç metabolizması veya diğer patolojik şartlarla ilgili
bilinen herhangi bir faktörden etkilenmez
ENDİKASYONLARI
Maligniteye bağlı olarak artan kemik rezorpsiyonunun düzeltilmesinde ve yine
maligniteye bağlı oluşan hiperkalseminin tedavisinde kullanılır.
KONTRENDİKASYONLARI
Bifosfanatlara karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinenlerde ve aynı anda diğer
bifosfanatlarla tedavi edilenlerde kullanılmamalıdır.
UYARILAR/ ÖNLEMLER
• Klodronat tedavisi sırasında yeterli miktarda sıvı alınımı sağlanmalıdır. Bu durum
özellikle, klodronat intravenöz olarak uygulandığında ve hiperkalsemisi veya
böbrek yetmezliği olan hastalarda önemlidir.
• Klodronat böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Böbrekler
yolu ile atıldığı için böbrek yetmezliğinde 1600 mg / gün’ ün üzerindeki dozlar
sürekli olarak kullanılmamalıdır.
• Önerilen dozlardan daha yüksek dozların hızlı injeksiyonu renal yan etkilerin
artmasına neden olabilir.
Hamilelerde ve emziren annelerde kullanımı:
Klodronatının, araştırmaların sonuçlarına göre plesantadan fetusa geçtiği bilinmesine
rağmen, insanlarda anne sütüne ve fetusa geçtiğine dair bir bilgi yoktur. Bundan
başka, klodronatın fetal hasar yapıp yapmadığı veya insanlarda üreme üzerine etkili
olup olmadığı bilinmemektedir. Gebelik kategorisi : B3
MAKİNA VE MOTORLU ARAÇ KULLANIMINA ETKİSİ
Klodronatın makina veya araba kullanımı üzerine herhangi bir etkisi olduğunu
düşündürecek hiçbir neden bulunmamaktadır.
YAN ETKİLER/ ADVERS ETKİLER
Çok yaygın bildirilen advers reaksiyonlar, yaklaşık hastaların % 10’ unda görülen
bulantı, kusma ve diyaredir. Bu reaksiyonlar, genellikle hafiftir ve çoğunlukla yüksek
dozlarda görülür.
Bu advers reaksiyonlar, reaksiyonların sıklığı farklı olabilsede oral ve intravenöz
tedavinin her ikisi ile de görülebilir.
Metabolizma ve beslenme ile ilgili bozukluklar:
Genel: Asemptomatik hipokalsemi
Nadiren: Semptomatik hipokalsemi
Yükselmiş serum paratiroid hormon düzeyleri, genellikle serum kalsiyum
düzeylerinin azalması ile bağlantılı olarak görülmüştür.
Alkalin fosfatazların serum konsantrasyonlarında değişiklikler görülmüştür. Ayrıca,
hastalığı metastazlı olan hastalarda alkalin fosfataz düzeyi, karaciğer ve kemik
metastazları nedeniyle yükselmiş olabilir.
Solunumla ilgili, torasik ve mediastinal bozukluklar:
Çok nadir: Aspirine duyarlı astımlı olan kişilerde nadiren solunum fonksiyonlarında
bozulma. Solunumla ilgili hastalıklara benzer aşırı duyarlılık reaksiyonları.
Gastrointestinal bozukluklar:
Genel: Genellikle hafif bulantı, kusma ve diyare.
Karaciğer ve safra kesesi ile ilgili bozukluklar:
Genel: Genellikle aminotransferazın normal aralık içinde yükselmesi.
Nadiren: Karaciğer fonksiyonlarının bozulmasına bağlı olmadan aminotransferazın
normal aralığın iki katına yükselmesi.
Deri ve subkütan doku bozukluklaır:
Nadiren: Aşırı duyarlılık tipindeki deri reaksiyonları tablosuna benzer deri
reaksiyonları.
Renal ve üriner bozukluklar:
Nadiren: Yüksek doz klodronatın hızlı I.V. infüzyonunu takiben ciddi böbrek hasarı
ve böbrek fonksiyonlarının bozulması (serum kreatinin ve proteinürinin yükselmesi).
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA
BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER
Diğer bisfosfanatlarla birlikte kullanımı kontrendikedir.
Klodronatın, non-steroidal anti-inflamatuarlarla (NSAID) birlikte kullanıldığında
böbrek fonksiyonlarını bozduğu bildirilmiştir.
Klodronatın aminonoglikozitlerle birlikte kullanımında artan hipokalsemi riski
nedeniyle dikkatli olunmalıdır.
Klodronat ve estramustin fosfatın bir arada kullanılması ile estramustin fosfat serum
konsantrasyonunun maksimum % 80’ ne kadar arttığı bildirilmiştir.
Klodronat iki değerli katyonlarla az çözünen kompleks oluşturur. Bu nedenle,
yiyeceklerle veya iki değerli iyon içeren ilaçlarla (örn. antiasitler veya demir
preparatları) aynı anda kullanımı klodronatın biyoyararlanımının önemli derecede
azalmasına neden olur.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
Klodronat çoğunlukla böbreklerden itrah edilir. Bu nedenle klodronat tedavisi
sırasında yeterli miktarda sıvı alınımı sağlanmalıdır.Tedaviden önce ve tedavi
sırasında böbrek fonksiyonları ve serum kalsiyum seviyeleri izlenmelidir.
Klodronat infüzyonundan sonra sağlanan kabul edilebilir serum kalsiyum
düzeylerinin ne kadar devam edeceği hastadan hastaya değişir. Gerektiğinde serum
kalsiyum düzeylerinin kontrolü için infüzyon tekrarlanabilir veya oral klodronat
tedavisi uygun olabilir.
Çocuklarda: Pediatrik hastalarda etkinliği ve güvenirliği kanıtlanmamıştır.
Yaşlılarda: Yaşlı hastalar için önerilen özel bir doz yoktur. 65 yaşın üzerindeki
hastaları kapsayan klinik çalışmalarda herhangi bir yan etkiye rastlanmamıştır.
Tedaviden önce ve sonra hastalar yeterince hidrate edilmeli ve böbrek fonksiyonları
ve serum kalsiyum seviyeleri izlenmelidir.
Normal böbrek fonksiyonlu yetişkin hastalar:
Klodronat, 300mg (1 ampul) / gün halinde 500ml serum fizyolojik (sodyum klorür
9mg/ml) veya % 5 glukoz (50mg/ml) çözeltisi içinde intravenöz infüzyon olarak
verilir. Hazırlanan çözelti, en az 2 saat süresince peşpeşe hergün nomokalsemi
sağlanana ( genelde 5 gün) kadar infüze edilir. Tedavi süresi normal olarak 7 günü
aşmamalıdır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar :
İnfüze edilecek klodronat dozu aşağıdaki gibi azaltılabilir:
__________________________________________________ __________
Böbrek yetmezliğinin Kreatinin klerensi Doz azalması
Derecesi ml/dak. %
Hafif 50 – 80 25
Orta 12 – 50 25 – 50
Şiddetli < 12 50
İntravenöz uygulama için 5ml’lik bir ampul ya 500 ml serum fizyolojik (sodyum
klorür 9mg/ml) ya da % 5 glukoz (50mg/ml) solüsyonu ile seyreltilir.
DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ
Semptomlar:
Yüksek doz klodronatın intravenöz enjeksiyonu ile serum serum kreatininde artış ve
böbrek yetmezliği bildirilmiştir.
Tedavi:
Doz aşımı tedavisi semptomatiktir. Yeterli hidratasyon sağlanmalı, böbrek fonksiyonu
ve serum kalsiyum seviyesi izlenmelidir.
GEÇİMSİZLİK
Bonefos 60mg/ml I.V. enjektabl çözeltisinin başka ilaçlarla ya da enjeksiyonluk
solüsyonlarla olan geçimsizliği çalışılmamıştır. Bu nedenle enjektab çözelti, sadece
kullanım şekli ve dozu bölümünde belirtildiği şekilde seyreltilebilir ve uygulanabilir.
Her ampul (5ml), 300mg anhidr disodyum klodronat’a eşdeğer disodyum klodronat
tetrahidrat, ayrıca yeterli miktarda sodyum hidroksit pH 5 ayarı için ve 5ml
enjeksiyonluk su içerir.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik özellikler:
Klodronat, bifosfanat olarak tanımlanan kimyasal bir maddedir ve doğal pirofosfat
analoğudur. Bifosfanatların, kemik gibi mineral içeren dokulara karşı aşırı bir afinitesi
vardır. İn vitro olarak, kalsiyum fosfatın çökmesine engel olur, hidroksiapatit haline
geçmesini bloke eder, apatit kristallerinin büyük kristaller halinde aggregasyonunu
geciktirir ve bu kristallerin çözünmesini yavaşlatır.
Bunların yanısıra, klodronatın en önemli etkisi osteoklastik kemik rezorbsiyonu
üzerindeki inhibitör etkisidir. Farmakolojik dozlarda klodronat kemiğin zayıflamasını
önler. Östrojen yetmezliğini de içeren osteoporozun farklı tipleri üzerinde klodronatın
farmakolojik etkinliği preklinik deneylerle gösterilmiştir.
Klodronatın insanlarda kemik rezorpsiyonunu önleyici etkisi histolojik, kinetik ve
biyokimyasal çalışmalar ile gösterilmiştir. Ancak kemik rezorpsiyonunun
önlenmesindeki gerçek mekanizma kısmen bilinmektedir.
Klodronat osteoklastların aktivitesini baskılar ve serum kalsiyum konsantrasyonu ile ,
üriner kalsiyum ve hidroksiprolin ekskresyonunu azaltır. Klodronat, pre- ve
postmenopozlu kadınlarda kalça ve bel omurlarında meme kanseri ile ilişkili kemik
kaybını önler. Klodronatın insanlarda kemik rezorbsiyonunu önleyici dozlarda tek
başına kullanılması durumunda kemik mineralizasyonu üzerine etkisi gözlenmemiş
olup; meme kanserli ve multipl miyelomalı hastalarda kırık riskinde bir azalma
gözlenmiştir.
Farmakokinetik özellikler:
*Absorpsiyon
Diğer bifosfanatlar gibi klodronatın gastrointestinal absorpsiyonu düşüktür ve
yaklaşık % 2 dir. Klodronatın absorpsiyonu hızlıdır, tek oral dozundan sonra 30
dakika içinde pik serum konsantrasyonuna ulaşır. Gastrointestinal kanaldan
absorbsiyonunda bireyler arasında farklılık gözlenebilir.
Klodronatın kalsiyum ve diğer çift değerlikli katyonlara karşı güçlü afinitesi
nedeniyle, yemeklerle veya çift değerlikli katyonları içeren ilaçlarla birlikte alınması
durumunda yok denecek kadar az absorbe edilir.
*Dağılım ve eliminasyon
Klodronatın plazma proteinlerine bağlanması azdır ve dağılım hacmi 20-50 L dir.
Serumdan klodronatın eliminasyonu, belirgin iki faz şeklindedir: yaklaşık 2 saat
süren yarılanma ömrü ile karakterize olan dağılım fazı ve klodronatın kemiğe
kuvvetle bağlanması nedeniyle oldukça yavaş olan ikinci eliminasyon fazı. Klodronat,
çoğunlukla böbreklerden itrah olur. Absorbe edilen klodronatın yaklaşık % 80’ i bir
kaç gün sonra idrarda saptanır. Kemiğe bağlanan miktar (absorbe edilen miktarın
yaklaşık % 20’si) daha yavaş atılır ve renal klerens, plazma klerensinin yaklaşık %
75’ dir.
*Hasta ile ilgili özellikler
Klodronat kemiği etkilediği için, klodronatın plazma konsantrasyonu veya kan
konsantrasyonu ile terapötik aktivitesi veya istenmeyen ilaç reaksiyonları arasında
açık bir ilişki yoktur. Renal klirensi azaltan böbrek yetmezliği dışında klodronatın
farmakokinetik profili yaş, ilaç metabolizması veya diğer patolojik şartlarla ilgili
bilinen herhangi bir faktörden etkilenmez
ENDİKASYONLARI
Maligniteye bağlı olarak artan kemik rezorpsiyonunun düzeltilmesinde ve yine
maligniteye bağlı oluşan hiperkalseminin tedavisinde kullanılır.
KONTRENDİKASYONLARI
Bifosfanatlara karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinenlerde ve aynı anda diğer
bifosfanatlarla tedavi edilenlerde kullanılmamalıdır.
UYARILAR/ ÖNLEMLER
• Klodronat tedavisi sırasında yeterli miktarda sıvı alınımı sağlanmalıdır. Bu durum
özellikle, klodronat intravenöz olarak uygulandığında ve hiperkalsemisi veya
böbrek yetmezliği olan hastalarda önemlidir.
• Klodronat böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Böbrekler
yolu ile atıldığı için böbrek yetmezliğinde 1600 mg / gün’ ün üzerindeki dozlar
sürekli olarak kullanılmamalıdır.
• Önerilen dozlardan daha yüksek dozların hızlı injeksiyonu renal yan etkilerin
artmasına neden olabilir.
Hamilelerde ve emziren annelerde kullanımı:
Klodronatının, araştırmaların sonuçlarına göre plesantadan fetusa geçtiği bilinmesine
rağmen, insanlarda anne sütüne ve fetusa geçtiğine dair bir bilgi yoktur. Bundan
başka, klodronatın fetal hasar yapıp yapmadığı veya insanlarda üreme üzerine etkili
olup olmadığı bilinmemektedir. Gebelik kategorisi : B3
MAKİNA VE MOTORLU ARAÇ KULLANIMINA ETKİSİ
Klodronatın makina veya araba kullanımı üzerine herhangi bir etkisi olduğunu
düşündürecek hiçbir neden bulunmamaktadır.
YAN ETKİLER/ ADVERS ETKİLER
Çok yaygın bildirilen advers reaksiyonlar, yaklaşık hastaların % 10’ unda görülen
bulantı, kusma ve diyaredir. Bu reaksiyonlar, genellikle hafiftir ve çoğunlukla yüksek
dozlarda görülür.
Bu advers reaksiyonlar, reaksiyonların sıklığı farklı olabilsede oral ve intravenöz
tedavinin her ikisi ile de görülebilir.
Metabolizma ve beslenme ile ilgili bozukluklar:
Genel: Asemptomatik hipokalsemi
Nadiren: Semptomatik hipokalsemi
Yükselmiş serum paratiroid hormon düzeyleri, genellikle serum kalsiyum
düzeylerinin azalması ile bağlantılı olarak görülmüştür.
Alkalin fosfatazların serum konsantrasyonlarında değişiklikler görülmüştür. Ayrıca,
hastalığı metastazlı olan hastalarda alkalin fosfataz düzeyi, karaciğer ve kemik
metastazları nedeniyle yükselmiş olabilir.
Solunumla ilgili, torasik ve mediastinal bozukluklar:
Çok nadir: Aspirine duyarlı astımlı olan kişilerde nadiren solunum fonksiyonlarında
bozulma. Solunumla ilgili hastalıklara benzer aşırı duyarlılık reaksiyonları.
Gastrointestinal bozukluklar:
Genel: Genellikle hafif bulantı, kusma ve diyare.
Karaciğer ve safra kesesi ile ilgili bozukluklar:
Genel: Genellikle aminotransferazın normal aralık içinde yükselmesi.
Nadiren: Karaciğer fonksiyonlarının bozulmasına bağlı olmadan aminotransferazın
normal aralığın iki katına yükselmesi.
Deri ve subkütan doku bozukluklaır:
Nadiren: Aşırı duyarlılık tipindeki deri reaksiyonları tablosuna benzer deri
reaksiyonları.
Renal ve üriner bozukluklar:
Nadiren: Yüksek doz klodronatın hızlı I.V. infüzyonunu takiben ciddi böbrek hasarı
ve böbrek fonksiyonlarının bozulması (serum kreatinin ve proteinürinin yükselmesi).
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA
BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER
Diğer bisfosfanatlarla birlikte kullanımı kontrendikedir.
Klodronatın, non-steroidal anti-inflamatuarlarla (NSAID) birlikte kullanıldığında
böbrek fonksiyonlarını bozduğu bildirilmiştir.
Klodronatın aminonoglikozitlerle birlikte kullanımında artan hipokalsemi riski
nedeniyle dikkatli olunmalıdır.
Klodronat ve estramustin fosfatın bir arada kullanılması ile estramustin fosfat serum
konsantrasyonunun maksimum % 80’ ne kadar arttığı bildirilmiştir.
Klodronat iki değerli katyonlarla az çözünen kompleks oluşturur. Bu nedenle,
yiyeceklerle veya iki değerli iyon içeren ilaçlarla (örn. antiasitler veya demir
preparatları) aynı anda kullanımı klodronatın biyoyararlanımının önemli derecede
azalmasına neden olur.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
Klodronat çoğunlukla böbreklerden itrah edilir. Bu nedenle klodronat tedavisi
sırasında yeterli miktarda sıvı alınımı sağlanmalıdır.Tedaviden önce ve tedavi
sırasında böbrek fonksiyonları ve serum kalsiyum seviyeleri izlenmelidir.
Klodronat infüzyonundan sonra sağlanan kabul edilebilir serum kalsiyum
düzeylerinin ne kadar devam edeceği hastadan hastaya değişir. Gerektiğinde serum
kalsiyum düzeylerinin kontrolü için infüzyon tekrarlanabilir veya oral klodronat
tedavisi uygun olabilir.
Çocuklarda: Pediatrik hastalarda etkinliği ve güvenirliği kanıtlanmamıştır.
Yaşlılarda: Yaşlı hastalar için önerilen özel bir doz yoktur. 65 yaşın üzerindeki
hastaları kapsayan klinik çalışmalarda herhangi bir yan etkiye rastlanmamıştır.
Tedaviden önce ve sonra hastalar yeterince hidrate edilmeli ve böbrek fonksiyonları
ve serum kalsiyum seviyeleri izlenmelidir.
Normal böbrek fonksiyonlu yetişkin hastalar:
Klodronat, 300mg (1 ampul) / gün halinde 500ml serum fizyolojik (sodyum klorür
9mg/ml) veya % 5 glukoz (50mg/ml) çözeltisi içinde intravenöz infüzyon olarak
verilir. Hazırlanan çözelti, en az 2 saat süresince peşpeşe hergün nomokalsemi
sağlanana ( genelde 5 gün) kadar infüze edilir. Tedavi süresi normal olarak 7 günü
aşmamalıdır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar :
İnfüze edilecek klodronat dozu aşağıdaki gibi azaltılabilir:
__________________________________________________ __________
Böbrek yetmezliğinin Kreatinin klerensi Doz azalması
Derecesi ml/dak. %
Hafif 50 – 80 25
Orta 12 – 50 25 – 50
Şiddetli < 12 50
İntravenöz uygulama için 5ml’lik bir ampul ya 500 ml serum fizyolojik (sodyum
klorür 9mg/ml) ya da % 5 glukoz (50mg/ml) solüsyonu ile seyreltilir.
DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ
Semptomlar:
Yüksek doz klodronatın intravenöz enjeksiyonu ile serum serum kreatininde artış ve
böbrek yetmezliği bildirilmiştir.
Tedavi:
Doz aşımı tedavisi semptomatiktir. Yeterli hidratasyon sağlanmalı, böbrek fonksiyonu
ve serum kalsiyum seviyesi izlenmelidir.
GEÇİMSİZLİK
Bonefos 60mg/ml I.V. enjektabl çözeltisinin başka ilaçlarla ya da enjeksiyonluk
solüsyonlarla olan geçimsizliği çalışılmamıştır. Bu nedenle enjektab çözelti, sadece
kullanım şekli ve dozu bölümünde belirtildiği şekilde seyreltilebilir ve uygulanabilir.